S
Yaşlılığın geciktirilmesi ve hatta "gençleştirme" ola*yı, kromozomlarla yakından ilgilidir. Zaman en bü*yük tahribatı genler üzerinde yapmaktadır. Bundan böyle yaşlılık uzmanları (gerontolog), genetikçi olmak zorundadır. Eskiden bir beyin hücresinin doğumdan yaşlılığa kadar kendi yerinde yenilenmeden kalarak "eskidiği" ve bu nedenle görevini giderek daha az yaptığı sanılıyordu. Bugün biliyoruz ki, bir beyin hüc*resinin iç parçalarının çoğu, hayat boyunca defalar*ca yenilenmektedir ve bir yaşlının beyninde bile mitokondriler (hücre enerji santralleri), ribosomlar (pro*tein fabrikaları), hücreyi koruyan ve dışla iletişimi sağ*layan hücre zarı ve diğer birçok organel, ancak birkaç hafta önce yapılmış olup, pırıl pırıl yenidir. Geçen yıl*lar boyunca beyin hücreleri defalarca kendilerini oluş*turan molekülleri yemişler (otofaji= kendini yeme olayı), posalarını sindirmişler veya dışarı atmışlar ve böylece defalarca yenilenmişlerdir.
Yıllar boyu hücreler, binlerce kere tahrip edilip ye*niden yapılır. Örneğin, karaciğer hücreleri hartada bir kendilerini yiyerek (otofaji) yenilenirler. Hücrejer, de*falarca onarım görmüş eski evlere benzer, ilk durum*larına benzerlerse de hemen her tuğlaları, camları ve vb. değiştirilmiştir. Bu eski "hücre evlerin" bazıları, yaş*larını belli eden hurdalarla doludur. Hücrenin dışarı ata*madığı "çöpler", kahverengi bir pigment (boya) şeklinde hücrede birikir; buna lipofuscin denmektedir.
Uzun süre hücrenin yalnız bir parçasının yenilen*meden aynı kaldığı sanılmıştır: Çekirdekteki kromo*zomları oluşturan uzun DNA molekülü. Bugün biliyoruz ki, hücre bölünmeleri (mitoz) sırasında DNA yeniden sentez edilmekte ve önemli değişmelere uğramakta*dır; gen kayıpları veya genlerin güçlenmesi (amplifi-kasyon), genlerin yer değiştirmeleri (transpozisyon), kromozomların kırılıp karşılıklı parça değiştirmeleri (cross över veya çaprazlama) vb. Hücre bölünmese bile bu olaylar olabilmektedir. O halde yaşlılığı DNA'-nın değişmesini izleyerek anlamak mümkün. Yaşlı hücreler savaştan çıkmış gibidir. Fikizsel ve kimyasal sal*dırıların neden olduğu "tahribaf'ın izlerini taşırlar; "bina"lar yıkılmış ve enzimler yardımıyla yeniden yapılmıştır. Bu arada bazı genler susturulmuş (represyon), bazılarıysa aksine daha aktif durum almıştır.
Gelişmiş ülkelerde hayat uzamaktadır. Buralarda 10-20 yıl sonra her 5 kişiden biri 65 yaşın üzerinde ola*cak. Bu nedenle yaşlılık araştırmaları ve hastalıkları önem kazanmaktadır. Örneğin, şimdiden ABD'de Alz-heimer hastalığı denen bir bunama, 4. ölüm nedenidir.
Hücre yaşlanmasının bir belirtisi, hücre bölünme*lerinin yavaşlaması ve nihayet durmasıdır. L.Hayflick ve P.S.Morrehead, embriyondan alınan bağ doku fibroblast'larının hücre kültüründe en fazla 50 kere bö*lünebildiğini gösterdi. Bu, hücre yaşlanmasının bir belirtisiydi. Sonuna kadar bölünme yapmaya devam edebilen tek hücre, kanser hücresidir. Ne yazık ki, hüc*re bölünme sayısıyla hayatın uzunluğu arasında bir iliş*ki yoktur. Örneğin tavuk fibroblastları 35, sığır fibroblastları 70 kere bölünebilir ama, her iki hayvan da 30 yıl kadar yaşar. Kültür ortamı da bölünmeyi çok etkiler. Örneğin, genç hayvanlarının serumunun hücre kültürüne eklen*mesi, bilinmeyen bir nedenle bölünmeyi hızlandırır. Kültür ortamının bazı durumlarıysa bölünmeyi engel*ler. Bu bölünmeyen hücreler dinlendikten sonra yeni*den bölünmeye başlarlar. Bir diğer önemli nokta şudur; hücre bölünmesinde oluşan yeni hücre, asla ana hüc*renin aynısı değildir. Her bölünme, hücreyi biraz da*ha aşındırır ve yaşlandırır. Kültür halindeki fibroblast hücrelerinde, DNA'nın arttığı, biçim ve kimyasal yapı (baz sırası) değiştirdiği gözlemlenebilir. Fibroblastlarda 8 bölünmeden sonra 7500 bazlık yeni bir DNA par*çası belirdiği görülmüştür. Hücre bölünmesi sırasın*da, hücrelerin %20'sinde, ana hücre ile yavru hücre DNA'ları arasında nitelik ve nicelik farkları oluştuğu saptanmıştır. Hücre bölünmesi sırasında kromozom*larda çok çeşitli değişmeler saptanır; kırılma, biçim de*ğiştirme, halka biçimini alma, bir genin yer değiştirmesi, kromozom parçalarının karşılıklı yer değiştirmesi, kro*mozom parçalarının yok oluşu (deletion) veya kopup ters yapışmaları vb. Benzer kromozom değişmeleri, spermatozoid ve yumurtanın birleşmesi sırasında da oluşup, bebekte doğuştan hastalıklara veya zekâ ge*riliğine neden olur.
Genç hücrelerde de DNA, değişmelere uğrar; fa*kat bunlar, geçici değişmelerdir. Yaşlı hücrelerdeki DNA değişmeleri ise, kalıcıdır. Hücre yaşlandıkça, de*ğişik dış ve iç etkenlerin (ÜV ışınlarının, toksinlerin vb.) yaptığı zararı onaramaz olur. ilginçtir ki, hücrede mey*dana gelen bütün mütasyonlar, hayatı kısaltıcıdır. "Bu*güne kadar ne Drosophila'da ne de insanda hayatı uzatan bir mütasyona rastlamadık" diyor Prof.F.A.Lİnts. Genler yaşlanmada önemli rol oyna*maktadır. Diğer yandan farelerde gelişmenin hızlan*dırılması erken yaşlılığa yol açmaktadır. Özdeş ikizler üzerindeki çalışmalar, hayat uzunluğunun kalıtsal ola*rak belirlendiğini göstermiştir. Bundan hangi genler so*rumludur? "Yaşlılık genleri" var mıdır? Yoksa genel olarak genlerin eskimesi, hücrenin uyum gücünü mü azaltmaktadır? Bazı kimselerin genleri daha mı daya*nıklıdır?
Yaşlılarda hormon bozuklukları, şeker hastalığı, kanser, kemik erimesi ve bağışıklık yetersizliğine ne*den olmaktadır. Bağışıklık yetmezliği hastalıkları, yaş*lılar için büyük tehlikedir. Bağışıklık olaylarını kontrol eden timüs bezi, daha çocukluk yaşlarda küçülmeye başlar. Hipofiz bezi yaşlılarda muhtemelen bir "ölüm hormonu" salgılamaya başlar. Genç sıçanlarda hipofiz bezi çıkartılıp, hayvan hipofiz hormonları enjekte edi*lerek hayatta bırakılırsa, yaşlılık için karakteristik olan bağışıklık çökmesi oluşmaz. Böylece muhtemelen ba*ğışıklığı azaltan "ölüm hormonu"nun zararları önlen*mektedir.
Yaşlılarda lenfositlerin zarları, daha katı hal alır. Ti*müs bezinin salgıları azalmıştır. Timüs'den doğan T lenfositleri görev yapamaz. B lenfositleri ve makrofajlar normaldir. Kanda timüs hormonları ve özellikle "se*rum timüs faktörü" azalır. Timüs yaşlanmada önemli rol oynamaktadır. Yeni doğmuş timüsün yaşlılara nakledilmesi, yaşlıları kansere, kendine bağışıklık (otoimmünite) hastalıklarına ve mikroplara karşı korumakta, hormonları ve özellikle insülin'i normal seviyeye yük*seltmektedir.
Yaşlılıkla beyin hücrelerinin sayısının giderek azal*dığı doğrudur (normalde on milyarlarca beyin hücre*si vardır), ancak bugün bunun o kadar önemli olmadığı düşünülüyor. Ölen sinir hücreleri; "otofaji" ile temiz*lenip, yeniden yapılabilir. Yine de bazı bölgelerde si*nir hücreleri çok azalır ve yapısal değişiklikler doğurur. Örneğin beyinde locus caeruleus (mavi bölge) denen yerde sinir hücre sayısı yaşlılarda yarıya iner. Buna kar*şı hipotalamus ve orta beyin sinir hücrelerinin sayısı hiç azalmaz. Kaybedilen sinir hücresi sayısıyla beyin örevlerinin azalması arasında hiçbir ilişki yoktur. Be*yin daha az hücreyle çalışmaya uyum sağlamaktadır. Bu uyumun genetik temellerini henüz bilemiyoruz. Yal*nız Alzheimer bunamasında HLA sistemi ve immünog-lobulinlerin değiştiği gösterildi.
Son zamanlarda "Huntington koresi" denen ka*lıtsal sinir.hastalığını (istem dışı hareketler ve akıl bo*zukluğu) yapan genin 4. kromozom üzerinde bulun*duğu anlaşıldı. Bugün bu genin aranarak hastalık başlamadan çok önce teşhis edilebiliyor. Bu keşif, yaş*lılıkta sinir sisteminin dejenere olması sorunlarına da ışık tutacak.
Yaşlılığın önlenmesinde en büyük umutlardan bi*ri de, gen nakilleri yaparak yaşlıların eskimiş ve bo*zulmuş genlerinin yerine yenilerini koymak. Özellikle son yıllarda keşfedilen 36 kadar "peptid büyüme faktörü" hücreler arası iletişimi sağlayarak, gen nakilHücrelerimizin bölünerek çoğalma kapasitesi sınırlıdır. (Yaşam boyu en çok 50 kere bölünebilirler). Bağ doku hücreleri olan fibroblastlar gençken sık sık bölünür. (1), aynı hücreler yaşlanınca çok daha seyrek bölünürler.
lerini kolaylaştıracak. 20. yüzyılın sonlarında yaşlılara gen nakilleri yapılarak,onların gençleştireceği umul*maktadır.
Yıllar boyu hücreler, binlerce kere tahrip edilip ye*niden yapılır. Örneğin, karaciğer hücreleri hartada bir kendilerini yiyerek (otofaji) yenilenirler. Hücrejer, de*falarca onarım görmüş eski evlere benzer, ilk durum*larına benzerlerse de hemen her tuğlaları, camları ve vb. değiştirilmiştir. Bu eski "hücre evlerin" bazıları, yaş*larını belli eden hurdalarla doludur. Hücrenin dışarı ata*madığı "çöpler", kahverengi bir pigment (boya) şeklinde hücrede birikir; buna lipofuscin denmektedir.
Uzun süre hücrenin yalnız bir parçasının yenilen*meden aynı kaldığı sanılmıştır: Çekirdekteki kromo*zomları oluşturan uzun DNA molekülü. Bugün biliyoruz ki, hücre bölünmeleri (mitoz) sırasında DNA yeniden sentez edilmekte ve önemli değişmelere uğramakta*dır; gen kayıpları veya genlerin güçlenmesi (amplifi-kasyon), genlerin yer değiştirmeleri (transpozisyon), kromozomların kırılıp karşılıklı parça değiştirmeleri (cross över veya çaprazlama) vb. Hücre bölünmese bile bu olaylar olabilmektedir. O halde yaşlılığı DNA'-nın değişmesini izleyerek anlamak mümkün. Yaşlı hücreler savaştan çıkmış gibidir. Fikizsel ve kimyasal sal*dırıların neden olduğu "tahribaf'ın izlerini taşırlar; "bina"lar yıkılmış ve enzimler yardımıyla yeniden yapılmıştır. Bu arada bazı genler susturulmuş (represyon), bazılarıysa aksine daha aktif durum almıştır.
Gelişmiş ülkelerde hayat uzamaktadır. Buralarda 10-20 yıl sonra her 5 kişiden biri 65 yaşın üzerinde ola*cak. Bu nedenle yaşlılık araştırmaları ve hastalıkları önem kazanmaktadır. Örneğin, şimdiden ABD'de Alz-heimer hastalığı denen bir bunama, 4. ölüm nedenidir.
Hücre yaşlanmasının bir belirtisi, hücre bölünme*lerinin yavaşlaması ve nihayet durmasıdır. L.Hayflick ve P.S.Morrehead, embriyondan alınan bağ doku fibroblast'larının hücre kültüründe en fazla 50 kere bö*lünebildiğini gösterdi. Bu, hücre yaşlanmasının bir belirtisiydi. Sonuna kadar bölünme yapmaya devam edebilen tek hücre, kanser hücresidir. Ne yazık ki, hüc*re bölünme sayısıyla hayatın uzunluğu arasında bir iliş*ki yoktur. Örneğin tavuk fibroblastları 35, sığır fibroblastları 70 kere bölünebilir ama, her iki hayvan da 30 yıl kadar yaşar. Kültür ortamı da bölünmeyi çok etkiler. Örneğin, genç hayvanlarının serumunun hücre kültürüne eklen*mesi, bilinmeyen bir nedenle bölünmeyi hızlandırır. Kültür ortamının bazı durumlarıysa bölünmeyi engel*ler. Bu bölünmeyen hücreler dinlendikten sonra yeni*den bölünmeye başlarlar. Bir diğer önemli nokta şudur; hücre bölünmesinde oluşan yeni hücre, asla ana hüc*renin aynısı değildir. Her bölünme, hücreyi biraz da*ha aşındırır ve yaşlandırır. Kültür halindeki fibroblast hücrelerinde, DNA'nın arttığı, biçim ve kimyasal yapı (baz sırası) değiştirdiği gözlemlenebilir. Fibroblastlarda 8 bölünmeden sonra 7500 bazlık yeni bir DNA par*çası belirdiği görülmüştür. Hücre bölünmesi sırasın*da, hücrelerin %20'sinde, ana hücre ile yavru hücre DNA'ları arasında nitelik ve nicelik farkları oluştuğu saptanmıştır. Hücre bölünmesi sırasında kromozom*larda çok çeşitli değişmeler saptanır; kırılma, biçim de*ğiştirme, halka biçimini alma, bir genin yer değiştirmesi, kromozom parçalarının karşılıklı yer değiştirmesi, kro*mozom parçalarının yok oluşu (deletion) veya kopup ters yapışmaları vb. Benzer kromozom değişmeleri, spermatozoid ve yumurtanın birleşmesi sırasında da oluşup, bebekte doğuştan hastalıklara veya zekâ ge*riliğine neden olur.
Genç hücrelerde de DNA, değişmelere uğrar; fa*kat bunlar, geçici değişmelerdir. Yaşlı hücrelerdeki DNA değişmeleri ise, kalıcıdır. Hücre yaşlandıkça, de*ğişik dış ve iç etkenlerin (ÜV ışınlarının, toksinlerin vb.) yaptığı zararı onaramaz olur. ilginçtir ki, hücrede mey*dana gelen bütün mütasyonlar, hayatı kısaltıcıdır. "Bu*güne kadar ne Drosophila'da ne de insanda hayatı uzatan bir mütasyona rastlamadık" diyor Prof.F.A.Lİnts. Genler yaşlanmada önemli rol oyna*maktadır. Diğer yandan farelerde gelişmenin hızlan*dırılması erken yaşlılığa yol açmaktadır. Özdeş ikizler üzerindeki çalışmalar, hayat uzunluğunun kalıtsal ola*rak belirlendiğini göstermiştir. Bundan hangi genler so*rumludur? "Yaşlılık genleri" var mıdır? Yoksa genel olarak genlerin eskimesi, hücrenin uyum gücünü mü azaltmaktadır? Bazı kimselerin genleri daha mı daya*nıklıdır?
Yaşlılarda hormon bozuklukları, şeker hastalığı, kanser, kemik erimesi ve bağışıklık yetersizliğine ne*den olmaktadır. Bağışıklık yetmezliği hastalıkları, yaş*lılar için büyük tehlikedir. Bağışıklık olaylarını kontrol eden timüs bezi, daha çocukluk yaşlarda küçülmeye başlar. Hipofiz bezi yaşlılarda muhtemelen bir "ölüm hormonu" salgılamaya başlar. Genç sıçanlarda hipofiz bezi çıkartılıp, hayvan hipofiz hormonları enjekte edi*lerek hayatta bırakılırsa, yaşlılık için karakteristik olan bağışıklık çökmesi oluşmaz. Böylece muhtemelen ba*ğışıklığı azaltan "ölüm hormonu"nun zararları önlen*mektedir.
Yaşlılarda lenfositlerin zarları, daha katı hal alır. Ti*müs bezinin salgıları azalmıştır. Timüs'den doğan T lenfositleri görev yapamaz. B lenfositleri ve makrofajlar normaldir. Kanda timüs hormonları ve özellikle "se*rum timüs faktörü" azalır. Timüs yaşlanmada önemli rol oynamaktadır. Yeni doğmuş timüsün yaşlılara nakledilmesi, yaşlıları kansere, kendine bağışıklık (otoimmünite) hastalıklarına ve mikroplara karşı korumakta, hormonları ve özellikle insülin'i normal seviyeye yük*seltmektedir.
Yaşlılıkla beyin hücrelerinin sayısının giderek azal*dığı doğrudur (normalde on milyarlarca beyin hücre*si vardır), ancak bugün bunun o kadar önemli olmadığı düşünülüyor. Ölen sinir hücreleri; "otofaji" ile temiz*lenip, yeniden yapılabilir. Yine de bazı bölgelerde si*nir hücreleri çok azalır ve yapısal değişiklikler doğurur. Örneğin beyinde locus caeruleus (mavi bölge) denen yerde sinir hücre sayısı yaşlılarda yarıya iner. Buna kar*şı hipotalamus ve orta beyin sinir hücrelerinin sayısı hiç azalmaz. Kaybedilen sinir hücresi sayısıyla beyin örevlerinin azalması arasında hiçbir ilişki yoktur. Be*yin daha az hücreyle çalışmaya uyum sağlamaktadır. Bu uyumun genetik temellerini henüz bilemiyoruz. Yal*nız Alzheimer bunamasında HLA sistemi ve immünog-lobulinlerin değiştiği gösterildi.
Son zamanlarda "Huntington koresi" denen ka*lıtsal sinir.hastalığını (istem dışı hareketler ve akıl bo*zukluğu) yapan genin 4. kromozom üzerinde bulun*duğu anlaşıldı. Bugün bu genin aranarak hastalık başlamadan çok önce teşhis edilebiliyor. Bu keşif, yaş*lılıkta sinir sisteminin dejenere olması sorunlarına da ışık tutacak.
Yaşlılığın önlenmesinde en büyük umutlardan bi*ri de, gen nakilleri yaparak yaşlıların eskimiş ve bo*zulmuş genlerinin yerine yenilerini koymak. Özellikle son yıllarda keşfedilen 36 kadar "peptid büyüme faktörü" hücreler arası iletişimi sağlayarak, gen nakilHücrelerimizin bölünerek çoğalma kapasitesi sınırlıdır. (Yaşam boyu en çok 50 kere bölünebilirler). Bağ doku hücreleri olan fibroblastlar gençken sık sık bölünür. (1), aynı hücreler yaşlanınca çok daha seyrek bölünürler.
lerini kolaylaştıracak. 20. yüzyılın sonlarında yaşlılara gen nakilleri yapılarak,onların gençleştireceği umul*maktadır.
